אלח דם 14.10.2018

מצב של אלח דם מדכא באופן חלקי ביטוי של GR כבדי

דיכוי נוסף, מעבר לפיזיולוגי, של הקולטנים הכבדיים לגלוקוקורטיקואידים באלח דם עלול להוביל לתמותה מוגברת ולפגיעה כבדית אנושה

הפחתת שיעור מקרי אלח דם (מקור צילום: ויקיפדיה)
אלח דם (מקור צילום: ויקיפדיה)

אחד מסימני ההיכר של אלח דם הוא מצב של היפר-קורטיזולמיה, תגובת דחק הכרחית עבור הישרדות. עלייה חריפה זו בקורטיזול מתווכת בחלקה על ידי דיכוי של פירוק הקורטיזול בכבד. החוקרים במאמר זה הדגימו את החשיבות של  ירידה מתוכננת בביטוי של קולטנים כבדיים לגלוקוקורטיקואידים (GR כבדיים).

בדגם של עכברים שעברו החייאת נוזלים וטופלו באנטיביוטיקה לזיהום בחלל הבטן ובבני אדם שאושפזו ביחידות לטיפול נמרץ, נמצא שאלח הדם הוריד את הביטוי ואת מסלולי האיתות התוך תאיים של ה-GR הכבדיים אבל הגביר את הריכוז של הקרטיזול/קורטיקוסטרון החופשי בדם, דבר שמוסבר על ידי דיכוי של חלבונים קושרי קורטיזול ואנזימים המפחיתים את פעילותם (Cortisol/corticosterone binding proteins & A-ring reductases).

דיכוי נוסף של ה-GR הכבדיים בעזרת short hairpin RNA - shRNA בעכברי הניסוי הוביל לגדילה של פי-5 בתמותת העכברים. דיכוי נוסף זה מנע את העלייה בריכוז הכולל של קורטיקוסטרון ובמקביל הוריד עוד את ריכוז החלבונים קושרי קורטיזול ובכך גרם לעלייה כוללת של ריכוז הקורטיקוסטרון החופשי בדם. מקץ שלושה ימים של דיכוי כמתואר, נראתה עליה בריכוז הכולל והחופשי של הקורטיקוסטרון. החוקרים הסבירו שתופעה זה היא עדות לדיכוי נוסף של אנזים ה A-ring reductase.

דיכוי ה-GR הכבדי עמעם את התגובה ההיפר-גליקמית למצב החדק מבלי לגרום היפוגליקמיה, אבל גם גרם לעלייה חדה בסמני הדלקתיים וגרם לפגיעה כבדית, בעזרתה ניתן להסביר את העלייה בתמותה.

בבני אדם עם אלח דם, טיפול בגלוקוקורטיקואידים דיכא ביתר את ביטוי ה-GR הכבדי ועלול להוביל לתוצאות השרדות גרועות יותר.

לסיכום, מצב של אלח דם מדכא באופן חלקי ביטוי של GR כבדי. דיכוי זה הוא ככל הנראה הכרחי בשביל להעלות את הריכוז החופשי של קורטיזול/קורטיקוסטרון בדם. עם זאת, דיכוי נוסף של GR כבדי גרם לפגיעה קטלנית בכבד ומצב דלקתי סיסטמי שאינו תלוי בזמינות הקורטיזול הסיסטמית.

מקור: 

Jeniskens M. et al (2018). Endocrinology, July 2018, Pages 2790–2802

נושאים קשורים:  מחקרים,  אלח דם,  מודל עכברי,  מחקר בסיסי
תגובות